Melancholia nói về mối quan hệ căng thẳng giữa 2 chị em Justine (Kirsten Dunst) và Claire (Charlotte Gainsbourg). Sau khi lấy chồng, Justine bắt đầu thay đổi và trở nên sầu não. Giữa lúc có 1 hành tinh đang có nguy cơ va chạm và hủy diệt Trái Đất, Justine tỏ ra rất thản nhiên và chấp nhận số phận, còn Claire trở nên hoang mang, sợ hãi và không dám đối đầu với thảm họa sắp xảy đến. Melancholia có cấu trúc tưởng chừng như rất mạch lạc nhưng hoá ra lại phức tạp bất ngờ khi được chia ra làm hai phần chính và đoạn mở đầu đặc biệt kéo dài 8 phút. Chỉ trong vòng 8 phút đầu tiên ấy, với những hình ảnh chuyển động siêu chậm gần như đã hé lộ kết cục của phim rằng Trái Đất sẽ bị hành tinh Melancholia đâm trúng.

Phần 1 chủ yếu là cảnh đám cưới của Justine và Michael (Alexander Skarsgard). Đám cưới ấy giống như môt cái vỏ bọc nhằm che đi thế giới trống rỗng, một thế giới mà con người làm tổn thương nhau một cách không ngại ngùng, xúc phạm và phỉ báng nhau. Phần 2 lấy theo tên người chị Claire nhưng vẫn nối tiếp hành trình nhận thức của Justine. Hành tinh Melancholia trong phim tượng trưng cho nỗi buồn của mỗi con người, ban đầu nó có thể bé nhỏ và bình thường, nhưng nhiều nỗi buồn nhỏ hợp lại theo thời gian thì nó có thể khiến con người trở nên ngạt thở. Rồi có những lúc, ta tưởng rằng nó đã rời khỏi chúng ta, nhưng hóa ra nó vẫn quay lại, mạnh mẽ hơn bao giờ hết và làm con người gục ngã.

Đoạn kết của phim được xếp vào là một trong những đoạn kết hay nhất lịch sử điện ảnh, xứng đáng trở thành kinh điển. Đó là khi Melancholia sắp hủy diệt Trái đất, Justine, Claire và cậu bé Leo cùng nhau ngồi dưới một túp lều đơn sơ, không có gì che chắn, nắm chặt tay nhau, nhắm mắt và chờ đợi khoảnh khắc cuối cùng của thế giới. Đây là hình ảnh nhân văn nhất trong một bộ phim thô ráp và nhìn thẳng vào thực tế. Nó nói lên rằng dù thảm hoạ có to lớn tới cỡ nào, con người vẫn có thể quay về với mái nhà nguyên sơ của mình, cùng nắm chắc tay, chống đỡ sự u sầu đang tiến dần đến…